Побочные эффекты эсмия

Побочные эффекты эсмия

Синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь.

Эндометрий

Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Лейомиома

Улипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

Гипофиз

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в плазме крови на протяжении 3 месяцев лечения.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено.

Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.

В исследованиях, проведенных на мышах и крысах, канцерогенного действия улипристала не выявлено.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг 1 раз/сут оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки.

В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист ГнРГ (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея).

По данным МРТ в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.

В рамках еще одного исследования Фазы 3, в ходе которого пациентки получали по 2 курса терапии улипристалом 10 мг продолжительностью 3 месяца, частота аменореи была сопоставима в конце обоих курсов терапии. Уменьшение объема лейомиомы, зарегистрированное во время первого курса, сохранялось во время второго курса. С учетом результатов ранее проведенных исследований эффективность препарата в дозе 5 мг во время первого курса терапии будет такой же во время второго курса терапии, аналогично дозе 10 мг.

Несмотря на ограниченное число пациенток, завершивших четыре 3-месячных курса лечения, полученных данных по безопасности достаточно для обоснования одного дополнительного 3-месячного курса терапии в предоперационном периоде.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема Cmax 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл, соответственно. AUC0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл, соответственно. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема Cmax составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC0-∞ 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл соответственно. Прием улипристала в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax примерно на 45%, удлинению времени достижения Cmax (от медианы 0.75 ч до 3 ч) и 25% повышению AUC0-∞, по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала.

Распределение

Улипристал в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.

Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0.74±0.32 для улипристала.

Метаболизм

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.

Выведение

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).



Источник: ProTabletky.ru


Добавить комментарий