Полиморфизм генов гепатит

Полиморфизм генов гепатит

Functional Polymorphism in the Interleukin 6 (IL6) Gene with Respect to Depression Induced in the Course of Interferon-α and Ribavirin Treatment in Chronic Hepatitis Patients
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5334377/

Интерлейкин (IL) -6 представляет собой многофакторный цитокин, который, как известно, увеличивается у пациентов с хроническим гепатитом C (CHC) и является прогнозирующим заболеванием депрессии. Целью исследования было изучение связи между полиморфизмом гена IL-6 C-174G и тяжести депрессивного симптома в конструкции продольного исследования после курса лечения пегилированным интерфероном / рибавирином у пациентов с ХГС. В нашем исследовании мы включили 62 предмета CHC. Они оценивались с использованием текущего государственного экзамена, инвентаря депрессии Бека (BDI) и шкалы оценки депрессии Монсгомери Åsberg (MADRS) в течение недель 0, 3, 5, 9, 13, 24 и 24 недель после окончания лечения. Риск депрессии был связан с более высокой базой оценки MADRS и BDI. Интересно отметить, что при стратификации по полиморфизму IL6 C-174G более высокая степень тяжести депрессивного симптома, измеренная MADRS и BDI, предсказывала более высокий риск депрессии в ходе антивирусного лечения только у высокоподвижных носителей IL-6-G (пациентов с генотипами GG и CG ) (p = 0,004, p = 0,00008, соответственно). Существует взаимодействие между тяжести базовых депрессивных симптомов в начале антивирусной терапии и полиморфизмом гена IL-6 C-174G, что приводит к увеличению риска развития депрессивного эпизода у пациентов с ХГС в ходе антивирусного лечения.

Интерферон (IFN) -α является основным фармакологическим средством для лечения хронической инфекции вируса гепатита С (HCV) из-за его мощных противовирусных, антипролиферативных и иммуномодулирующих свойств (Lamers et al., 2012); однако, в то же время известно, что IFN-α вызывает несколько нейропсихиатрических побочных эффектов, включая анорексию, усталость, летаргию, потерю интереса, отсутствие концентрации, раздражительность, снижение познавательной способности, эмоциональную лабильность и социальное отторжение (Cattie et al., 2014) , Депрессия является особенно распространенным побочным эффектом и в некоторых редких случаях может быть связана с преднамеренным самоповреждением или попытками самоубийства. Таким образом, выявление факторов риска, приводящих к депрессии, может помочь распознать пациентов с риском, которые могут получить дополнительную психологическую поддержку (Smith et al., 2011).

IFN-α индуцирует депрессию, но только в подгруппе пациентов (Capuron et al., 2002; Lotrich et al., 2007; Musselman et al., 2001) и несколько факторов уязвимости, которые прогнозируют депрессию после лечения IFN-α, например, : уровни циркулирующих цитокинов (Krueger et al., 2011), уровень сыворотки нейротрофического фактора мозга (Kenis et al., 2011), повышенное отношение арахидоновой кислоты к длинноцепочечным омега-3 жирным кислотам (Lotrich et al., 2013) изменения в серотонинергической системе (Bonaccorso et al., 2002), дерегулирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечной оси и устойчивость к глюкокортикоиду (Raison et al., 2010).

Большинство опубликованных исследований генетических ассоциаций расстройств настроения были сфокусированы на функциональных полиморфизмах в локусах, кодирующих переносчик серотонина (SLC6A4), серотонин-2A-рецептор (5HTR2A), тирозингидроксилазу (TH), триптофан-гидроксилазу 1 (TPH1) и катехол-о -метилтрансфераза (COMT); однако недавний метаанализ 183 работ, изучавших 393 полиморфизма в 102 генах, нашел важные доказательства для ассоциации для следующих генов: APOE, DRD4, GNB3, MTHFR, SLC6A3 и SLC6A4 (Lopez-Leon et al., 2008).

Было также показано, что на биологические механизмы, ответственные за депрессию, вызванную ИФН-α, также может влиять лежащая в основе генетическая уязвимость. Были проанализированы несколько генетических полиморфизмов для выявления повышенных факторов риска развития депрессии в ходе лечения IFN-α, включая ген транспортера серотонина (5-HTTLPR) (Bull et al., 2009), ген рецептора 5-HT1A (Kraus et al. 2007), гена триптофана гидроксилазы-2 (TPH2) (Kraus et al., 2007), фосфолипазы A2 (PLA2) и циклооксигеназы 2 (COX2) (Su et al., 2010). Кроме того, в отношении иммунной системы были проанализированы следующие гены: ген IFN-α / β-рецептор 1 (IFNAR1) (Smith et al., 2012), ген IL-6 (IL6) (Bull et al., 2009; Udina et al. 2013), гены IL-1 и β (IL1A, IL1B) (Smith et al., 2012), ген IFN-γ (IFNG) (Oxenkrug et al., 2011), а также гены, кодирующие IL28B (Pasha et al., 2013) ), TGF-β1 (Pasha et al., 2013) и TNF-α (Pasha et al., 2013). Кроме того, недавно было выявлено 15 генов, которые были избирательно гиперчувствительны к экзогенному IFN-α у пациентов, у которых развились депрессивные побочные эффекты (Schlaak et al., 2012).

В большинстве исследований основное внимание уделяется генетической уязвимости к нейропсихиатрическим нарушениям в ходе лечения ИФН-α на основе сравнения между пациентами, у которых развилась депрессия с группой без депрессии. Однако мало известно о влиянии генетических полиморфизмов на серьезность симптомов в продольном подходе, что позволяет проводить множественную оценку психологического функционирования от начала и до конца лечения у всех пациентов, проходящих курс лечения, а не только у пациентов, которые в конечном итоге развивают депрессию.

Мы включили 62 предмета в исследование. Все испытуемые имели хроническую инфекцию HCV с компенсированным заболеванием печени. Субъекты были набраны из Департамента инфекционных заболеваний, гепатологии и приобретенного иммунодефицита медицинского университета во Вроцлаве, Польша. Все предметы были кавказского происхождения (31 женщина и 31 мужчина среднего возраста 49,16 ± 10,73 и 33,55 ± 11,49 соответственно). Они были полностью родными, не имеющими отношения к польскому населению, набираемыми из того же географического района — Нижнесилезского региона. Все пациенты получали пегилированный IFN-α2a (Pegasys, Hoffmann-LaRoche, Basel, Switzerland) в дозе 180 мкг один раз в неделю. Кроме того, они получали рибавирин (Schering-Plough Corp) в дозе 1000 мг в день, если их масса тела составляла

Пациенты, страдающие черепно-мозговой травмой или неврологическими нарушениями, были исключены из исследования путем детального медицинского обследования. Другие критерии исключения включали предшествующий курс лечения ИФН-α, беременность, аутоиммунное расстройство и любую причину заболевания печени, отличную от инфекции HCV. Ни один из участников не принимал антидепрессанты или препараты для беспокойства за 6 месяцев до включения в исследование. В нашем исследовании не было предметов, зависимых от наркотиков или алкоголя. Исследование было одобрено Комитетом по этической этике, и все участники предоставили письменное информированное согласие до участия.

Субъекты имели базовую психиатрическую оценку психического состояния и предыдущей психиатрической истории, используя современную государственную экспертизу (PSE) из «Графиков клинической оценки в нейропсихиатрии» (SCAN 2.0), выполненных старшим сертифицированным доктором. Категорический депрессивный эпизод во время терапии был диагностирован в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством IV Ось I расстройств. Кроме того, для оценки тяжести депрессивных симптомов использовали шкалу оценки депрессии по шкале Монтгомери Åsberg (MADRS) и Индекс депрессии Beck (BDI). Исследование последовало за проспективной проекцией продольных когорт. Субъекты оценивали с помощью PSE, MADRS и BDI до того, как они начали лечение (неделя 0), и в 3, 5, 9, 13 и 24 недели, в конце лечения, а также через 24 недели после окончания лечения. На каждой контрольной точке были также собраны образцы крови. Предварительные результаты по депрессивным симптомам во время лечения ИФН-α для инфекции HCV были опубликованы ранее (Malyszczak et al., 2006).

Геномную ДНК получали из периферических белых кровяных клеток из цельной замороженной крови с использованием набора QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen GmbH, Hilden, Germany). Одиночный нуклеотидный полиморфизм в гене IL6 (rs1800795) был генотипирован с помощью одной специфической цепной реакции праймера-полимеразы с использованием коммерческих наборов OneLambda PCytgen. В качестве контроля качества мы повторно идентифицировали 10% с помощью методов аллельной дискриминации, используя LightSNiP Assay по запросу для rs1800975 (TIB MOLBIOL, Poznan, Poland).

Демографические и клинические данные среди пациентов с и без депрессивного эпизода в ходе антивирусного лечения сравнивались с использованием теста ANOVA (возраст, продолжительность болезни, общая доза IFN, общая доза рибавирина, продолжительность лечения, количество копий HCV, оценка / постановка болезнь, уровень TSH) и χ
2 (пол, ВГС, генотип, семейная история психического заболевания, история психического заболевания). Оценка равновесия Харди-Вайнберга (HWE) проводилась путем сравнения наблюдаемого и ожидаемого распределения генотипов с использованием χ
2 теста на доброкачественность. Распределение аллелей и генотипов полиморфизма гена IL-6 C-174G оценивали с использованием χ
2. Различия между степенью тяжести депрессии, оцененной по шкале MADRS и BDI в начале лечения, во время лечения и через 24 недели после завершения лечения, сравнивались с использованием парного теста t t. Серьезность исходных депрессивных симптомов, измеренных с помощью шкал MADRS и BDI по отношению к полиморфизму гена IL-6 C-174G, сравнивали с использованием теста Манна-Уитни U. Различия считались статистически значимыми, если двухстороннее значение p было меньше 0,05. Все анализы были выполнены с использованием Статистического пакета для социальных наук версии 20.

В нашем исследовании мы наблюдали перевернутую U-образную кривую тяжести депрессивного симптома в ходе антивирусной терапии (рис.1). Статистически значимое различие между степенью тяжести депрессии в начале лечения оценивалось по MADRS и BDI (6,39 ± 4,69 и 6,16 ± 5,557 соответственно) и в ходе лечения, рассчитанным как среднее значение депрессивных симптомов в ходе курса при оценке MADRS и BDI (12,78 ± 6,68 и 9,51 ± 7,49 соответственно, p

В нашем исследовании 24 пациента (38,71%) развивали депрессию при терапии ИФН-α и рибавирином. Пациенты с и без депрессивного эпизода не отличались по возрасту, полу, продолжительности заболевания, параметрам лечения, генотипу вируса, классификации и постановке заболевания, уровню ТТГ (p> 0,05, таблица 1) или семейному анамнезу психических расстройств (таблица 2) , Тем не менее, мы обнаружили связь между развитием депрессивного эпизода в ходе антивирусной терапии и прошлой психиатрической истории пациентов с депрессивным или тревожным расстройством (таблица 2). Таблица 1Демографические и клинические характеристики пациентов в отношении связанных с IFN-α депрессивный эпизод

aMean ± стандартное отклонение (SD)

Среднее значение ± SD (медиана)

тест cANOVA

d
χ
2 испытания

Тест eMann-Whitney U

История психических расстройств и основных депрессивных симптомов в отношении депрессивного эпизода, связанного с ИФН-α

χ
2 испытания

Генетическое распределение полиморфизма гена C-174G гена IL6 было в HWE. Также не было различий в распределении аллелей или генотипов полиморфизма гена IL6 между этими группами пациентов (p> 0,05, таблица 3). Сильная степень депрессивного симптома, оцененная с помощью MADRS и BDI в начале терапии, была предиктором развития депрессивного эпизода в течение антивирусного лечения (p = 0,00004, p = 0,00003, соответственно, таблица 4). Интересно отметить, что после расслоения пациентов в соответствии с генотипами генома гена C-174 гена IL-6 мы показали, что более высокая степень тяжести депрессивного симптома, измеренная MADRS и BDI, предсказывала более высокий риск депрессии в ходе антивирусного лечения только у G-аллелей-носителей (пациентов с GC и GG) (p = 0,004, p = 0,00008, соответственно, таблица 4). Таблица 3
Полиморфизм гена IL6 в отношении депрессивного эпизода, связанного с ИФН-α

χ
2 испытания

Связь между исходными показателями MADRAS и риском депрессивного эпизода в ходе антивирусного лечения в отношении полиморфизма гена C-174G IL6

Тест aMann-Whitney U

Лечение анти-ВГС приводит к резкому увеличению распространенности депрессии, с 8% в начале до 38,71% в середине лечения. Начальная ценность распространенности депрессии почти в три раза больше, чем в общей популяции в Польше (3%) (Kiejna et al., 2015) и аналогична распространенности среди студентов университетов во Вроцлаве (9,8%) (Zagdanska and Kiejna 2016). Население пациентов более депрессивное, чем население в целом, поэтому разница в распространенности между ними, вероятно, будет продемонстрирована. Исследование показало, что лечение привело к значительному увеличению не только симптомов, но и распространенности депрессии.

ИФН-α-индуцированные нейропсихиатрические симптомы были связаны с индукцией провоспалительных цитокинов, которые модулируют несколько нейрофизиологических и нейроэндокринных систем, участвующих в регуляции настроения (Raison et al., 2006). IFN-α является мощным индуктором провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6. Этот цитокин, по-видимому, играет важную роль в развитии психопатологических побочных эффектов, включая депрессивные симптомы, а также в вирусном ответе в ходе лечения IFN-α (Guzman-Fulgencio et al., 2012).

В нашем исследовании мы показали, что пациенты с прошлой историей депрессивных или тревожных расстройств имеют более высокий риск развития депрессивного эпизода во время антивирусной терапии. Этот результат соответствует многочисленным исследованиям общей популяции (Patten 2013), а также недавнему метааналитическому исследованию индуцированной IFN депрессии у пациентов с ХГС (Udina et al., 2012). Кроме того, мы продемонстрировали роль тяжести основного уровня депрессивного симптома при развитии депрессивного эпизода у пациентов, получавших комбинацию пэгированного IFN-α и рибавирина. Этот результат согласуется с несколькими предыдущими исследованиями, показывающими роль субсиндромальных исходных симптомов у пациентов, имеющих противовирусную терапию (Dell’Osso et al., 2013; Mahajan et al., 2014).

Функциональный G> C-одиночный нуклеотидный полиморфизм (C-174G, rs1800795) в промоторной области гена IL6 связан с дифференциальной экспрессией IL-6 и, в конечном счете, с концентрациями плазмы IL-6. Было показано, что аллель G связан с более высокими концентрациями IL-6 в плазме при иммунной активации, чем аллель C (Fishman et al., 1998). Было показано, что генотип «высокого ИЛ-6» ассоциируется с более депрессивными симптомами при лечении ИФН-α у пациентов с ХГС (Bull et al., 2009; Udina et al., 2013). Этот вывод согласуется с доказательствами того, что плазменный IL-6 положительно связан с депрессивными симптомами у пациентов без какого-либо иммуномодулирующего лечения (Liu et al., 2012), а также среди пациентов во время лечения IFN-α (Bonaccorso et al., 2001; Prather et al., 2009; Wichers et al., 2007), включая пациентов с ХГС (Udina et al., 2012). Более того, было показано, что основная психопатологическая симптоматическая симптоматика предсказывает эпизоды настроения во время терапии СНТ (Dell’Osso et al., 2013; Rempel et al., 2014). В нашем исследовании мы показали, что даже несмотря на то, что полиморфизм гена IL-6-C-174G не ассоциировался с риском депрессии, наблюдалось взаимодействие между носителями аллелей IL-6 с высоким уровнем продуцирования G и симптомами депрессии по основным линиям, что вместе приводило к увеличению риска депрессивного эпизода в курс антивирусного лечения пациентов с ХГС. Насколько нам известно, это первое исследование, показывающее этот эффект.

Согласно недавнему метааналитическому исследованию, у каждого из четырех пациентов с ХГС, которые начинают лечение ИФН и рибавирином, развивается индуцированный депрессивный эпизод (Udina et al., 2012). Результаты нашего исследования указывают на высокую важность детальной психиатрической оценки пациентов с ХГС, подвергнутых антивирусной терапии, включая прошлое психиатрической истории и тяжести основного уровня депрессивного симптома, поскольку это факторы риска развития депрессивного эпизода в ходе лечения и, возможно, влияют на результат лечения.

В нашем исследовании есть несколько ограничений, которые необходимо решить. Прежде всего, был относительно небольшой размер выборки нашей исследовательской группы; однако следует отметить, что каждый пациент был детально оценен в восьми точках времени в течение 48 недель с использованием не только PSE, но также MADRS и BDI. Однако небольшое количество испытуемых препятствовало проведению дальнейших анализов подгрупп, и поэтому мы не можем исключать влияние различий в структуре использования психотропных препаратов на показатели депрессии. Кроме того, к нашим выводам следует подходить с осторожностью, учитывая отсутствие сопутствующих биологических мер, таких как концентрация IL-6 в плазме и цереброспинальной жидкости. Это могло бы обогатить результаты нашего исследования, поскольку мы могли бы подтвердить, действительно ли G-аллельные носители действительно продуцируют более высокие уровни IL-6 и оценивают влияние уровня тяжести симптомов депрессии и уровня риска IL-6 и риска депрессии развития в ходе антивирусного лечения.

В заключение, прошлая психиатрическая история и тяжесть базовых депрессивных симптомов в начале антивирусной терапии вместе с полиморфизмом гена IL-6 C-174G могут служить факторами риска развития депрессивного эпизода у пациентов с ХГС.

Вирус гепатита С

Хронический гепатит С

Интерферон α

Инвентаризация депрессии Бек

Представление государственного экзамена

Шкала оценки депрессии Монтгомери Åsberg

Интерлейкин 6

Эта работа была поддержана исследовательским грантом, предоставленным Вроцлавским медицинским университетом «Патомеханизм депрессии у пациентов с HCV-инфекцией в отношении генетических факторов» (номер гранта ST-382).



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий